Investigadores del grupo Biología Química de Mecanismos Regulatorios del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBIOBA, CONICET-MPSP), liderado por el investigador del CONICET Ricardo M. Biondi, logró un importante avance en la lucha contra el cáncer. Recientemente, les profesionales investigaron la estructura de PDK1, una proteína quinasa que desempeña un papel crucial en la señalización y supervivencia de las células cancerígenas.
Un equipo de lujo
El estudio, altamente interdisciplinario y colaborativo, contó con la participación de destacados miembros del cuerpo científico nacional e internacional. Entre elles se encontraban Lissy Gross y Alejandro Leroux del IBioBA; Sebastián Klinke del IIBBA; y Mariela Bollini, Pedro Aramendía y Victoria Cappellari del CIBION.
Así como también se contó con la presencia de investigadores de reconocidas instituciones internacionales como la Clínica Universitaria de Frankfurt; el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL); la Universidad de Oxford, la Universidad de Pittsburgh; y la Universidad de Singapur.
La investigación se enfocó en comprender cómo la PDK1 activa diferentes proteínas a través de una vía de señalización en el organismo. Se sabe que en muchos tipos de cáncer esta vía se potencia, lo que contribuye al crecimiento y la supervivencia descontrolada de las células cancerígenas. Los resultados obtenidos revelan un nuevo enfoque terapéutico para combatir esta enfermedad devastadora.
Según les investigadores, identificar los sustratos específicos de PDK1 y comprender cómo interactúan con la proteína quinasa es crucial para desarrollar terapias de ataque y mitigación contra el cáncer. El descubrimiento de esta red de interacciones proporciona nuevas oportunidades para diseñar fármacos que puedan bloquear la actividad de PDK1 y frenar el crecimiento de las células tumorales.
El estudio, destacado en la portada de este mes de la revista Science Signaling, arrojó luz sobre los mecanismos moleculares implicados en el avance del cáncer y nos acerca cada vez más a la perspectiva de desarrollar tratamientos más eficaces y precisos.
PDK1, apagando la señal
Las quinasas son enzimas fundamentales en la comunicación celular y en la regulación de diversas funciones en el cuerpo humano. Su principal rol es transferir fosfato de una molécula llamada adenosín trifosfato (ATP) a otras moléculas, como proteínas. Este proceso actúa como un interruptor que puede activar o inactivar la proteína modificada, dependiendo del caso. Estas vías de señalización son esenciales para que las células respondan a estímulos internos y externos.
Ante esta premisa, los investigadores se centraron en estudiar a AKT, uno de los sustratos que PDK1 activa y que forma parte de esta vía de señalización. De este modo, descubrieron que al apagar AKT, se puede inducir la muerte en las células cancerosas, ya que estas dejan de recibir la señal de crecimiento. No obstante, el desafío radicó en encontrar la manera de apagar específicamente AKT sin afectar otras proteínas, ya que la inhibición general podría desencadenar efectos secundarios no deseados.
Matar al mensajero
Mariana Sacerdoti, becaria doctoral del CONICET en el IBIOBA y primera autora del estudio publicado en la revista Science, explicó que encontrar un fármaco capaz de apagar selectivamente una sola proteína es una tarea compleja y arriesgada.
Sin embargo, el equipo logró un avance significativo al descubrir la forma tridimensional que adopta PDK1 cuando no activa a AKT, pero sí a otros sustratos. Esta conformación es crucial, ya que indica la posibilidad de «apagar» una proteína tan relevante en el cáncer sin afectar a otras.
Utilizando un enfoque interdisciplinario que involucró técnicas estructurales, bioinformáticas y de biología química, los investigadores lograron estabilizar esta conformación específica de PDK1 mediante una molécula, logrando una inhibición selectiva del sustrato AKT.
«Este estudio nos brinda la primera descripción de esta forma de inhibición selectiva de PDK1 con respecto a AKT. No estamos inhibiendo la quinasa en su totalidad, sino que logramos inhibir solo la activación de este sustrato, mientras conservamos todas sus otras funciones importantes para la comunicación celular», agregó Sacerdoti.